白捡的百亿美金分子

什么东西能从白送到摇身一变价值$420亿?

药可以。这个药就是治疗慢性淋巴白血病的依鲁替尼。

依鲁替尼是第一个BTK抑制剂，是强生和艾伯维共享的一代神药，最高年销售97亿美元。这个药有意思之处，在于它也是众多中国biotech的开山之作，是当年中国快速跟随（fast-follow）开发策略的两强之一（另一是PD-1）：百济神州的泽布替尼、诺诚建华的奥布替尼都是依鲁替尼的plus产品。

但其实强生和艾伯维并不是依鲁替尼的亲爹妈，Pharmacylics才是。以下内容60%来自我看的一本新书For Blood and For Money （“为了血，为了钱”），看了很激动，想分享给读者朋友们。

2014年，只有一个资产的Pharmacyclics被艾伯维(AbbVie)以疯狂的210亿美金收购，创造了纪录。这个资产就是刚刚获批治疗CLL（慢性淋巴细胞白血病，血液瘤中最大的一支）的依鲁替尼。考虑到当时该药已经有50%的权益卖给了强生（强生花了$10亿）, 那么她实际估值就是420亿美金。但如果再往前倒带8年，这个药只是基因组学泡沫破裂后产生的众多弃婴之一，是装在试管里的一层白色粉末，被卖家免费搭售，后面详细说。

BTK抑制剂

BTK抑制剂是干啥的? 说白了就是屋里开关坏了，灯泡开始频闪，好好的客厅变成了KTV舞池。免疫卫士B细胞终于活成了自己最讨厌的样子：恶性肿瘤。抑制剂就是把开关给堵上，但难点在于开关的结构各式各样，人类只能堵上其中很少的一部分。这些少数能堵上的开关之一就是靶点BTK激酶（布鲁诺激酶），科学家们都承认，这个靶点能刚好有用，是上帝的恩典，不是靠研究“卷”出来的。

那么什么是抑制剂？想象有把微型螺丝刀捅到开关里，刚好卡住位置，频闪就停止了，这就是BTK抑制剂。病人吃了以后，这药专门游去出事的B细胞里堵住信号传导的开关，B细胞就不再恶性增生了。

要为这种奇妙的selectivity（可选择性，或者靶向性）喝彩，她结束了化疗在人身体里的无差别轰炸，采用无人机的方式投弹，挽救了大批患者的生命，使他们在最后的日子里活得有尊严。

下面这个例子，可以切身感受一下绝处逢生、死人复活的喜悦。

2010年10月， CLL患者Robert Azopardi被选中做依鲁替尼的临床，这是他最后的希望。60岁的Robert，背上有不断增大的淋巴结压迫着坐骨神经，引发的巨痛让他只能向前弓着前进，坐轮椅行动。脖子和腋下，双侧的淋巴结也在不断肿大。疼痛和绝望是这家人最准确的描述，好几轮的化疗之后，CLL依然无法止住，医生宣判他还有三个月。

但服用依鲁替尼一个月以后，奇迹出现了。有天早上Robert醒来，发现那股纵贯全身的痛感消失了，他懵了几秒，想想自己是不是已经挂了。等到他来找医生报喜时，他站直了腰杆，拐也扔了。不久之后，淋巴肿瘤骤然缩小甚至消失的案例从全国各处席卷而来，讣告都设计好了的病人们纷纷下床行走。Pharmacyclics 时任CEO Ahmed Hamdy大喜过望，当下给自己买了辆哈雷作为奖励。

关于这个药，大家是不是想起了电影“我不是药神”里的神药“格列卫”？格列卫就是伊马替尼(Imatinib)，是第一代治疗慢性髓细胞白血病（CML）的靶向药，也是一种激酶抑制剂，而且是人类第一个小分子靶向药。

“Unmet medical needs尚未满足的病人需求”，这种使命感和需要感在Biotech生态链里是条隐藏的至高引领，与其他行业的成就感（比如小视频、Web3）有云泥之别。建议套了现的TMT大佬都来投药，把财富用在刀刃上，也许就又捡到了一款神药。即使没捡着，也弄明白了一个靶点到底行还是不行，也许造福了另外一组人，间接救了人命。过程中，自己也学了生物、更感恩自己身体里充满奇迹的生命系统，而且有什么医疗突破最先知道最先用，这不比再投个遥遥落后的大模型公司强？

牛人Duggan

依鲁替尼背后的操盘人、资本家Bob Duggan（罗伯特达根），就是这么一位套现后转型创新药的大佬。不过他的财富不是来自TMT，他的财富积累于一系列毫不搭边的业务：服装、饼干店、路由器，手术机器人。他的每一次创业都是为了退出，套现以后继续寻找下一次机会，在依鲁替尼上也不例外。成功退出依鲁后，他的新公司还和中国的创新药息息相关。在2022年底，整个行业的寒冬之际，他首付5亿美金license-in了康方的PD-1/VEGF双抗到美国，给嗷嗷待哺的中国创新药打了一剂强心针。康方可以把股票代码简称改为“中国双抗”，双抗、ADC（抗体偶联药物）和细胞治疗（Car-T）都是咱们新的出口创汇大户，取代了上一批试图内销的热点：PD-1和BTK抑制剂。最后内销的还是干不过出口的，改变甲方的付费意愿实在不是一条该走的路。

在依鲁替尼上，达根砸了5000万刀，历经8年，收获36亿美元。不过这次的旅程和以往的“创业-套现”套路有所不同。第一个不同之处是动机，这次创业的动机源自一个悲伤的故事。1997年，Duggan的独生爱子Demian正值青春年华却死于脑癌，让富豪的生命有了新的目标，那就是一心寻找脑癌的解药。第二个不同之处，是这次的投资标的是个已上市公司，也就是俗话说的炒股炒成了股东。这个上市公司就是后来被艾伯维收购的Pharmacyclics，当时这家公司的股票从80多块跌到了2块，很快又会掉进几毛钱。因为他们临床中治脑癌的新药Xcytrin屡屡被FDA否，公司已经濒临垂危。

Robert Duggan

Duggan对生物制药和化学一窍不通，但很执着地掏钱控股了这家快挂了的公司，因为他一门心思想要把治脑癌的药搞出来，给爱子冥冥中一个交代。然而，他不知道的是，命运的齿轮已然往另一个方向开始转动。这家公司的实验室里默默躺着一层白色的粉末，是科研人员做收购时免费捡的，这层粉末就是未来的依鲁替尼，后来价值3000亿人民币。看到没，其实预测未来是基本不靠谱的，选择一个基金经理前做的尽调报告也亦然，因为也是在预测对方的未来赚钱能力。当然了，Duggan在后面做决策、管理公司、组织临床的过程中，显示了极其高超的商业能力，这些都来自于他前五个创业经验。这些先按下不表。

那么这个白捡的白色粉末到底有什么来历？卖家白送它到底是人性的扭曲还是专业的沦丧？其实这也没什么奇怪的，有人在100买了英伟达拿到现在，就有人在100卖了英伟达后悔到现在。

“我又转念：日光之下…智慧的未必得粮食，明哲的未必得资财，所临到众人的，是在乎当时的机会-《传道书（圣经）》”。

那么，当时有着怎样的机会？这一切还得从史上最大的Biotech泡沫：人类基因组学泡沫破裂说起。

白色粉末

真正发现依鲁替尼其实又是另外一个公司：Celera Genomics, 你看这名字就带着基因组学泡沫的痕迹，和现在叫xx.AI的差不多。但是Celera的创始人可是个响当当的划时代人物：Craig Venter。在2000年，基因组学热潮的最高峰，就是他联手总统克林顿，在白宫的东厢房向世界宣布一个人类里程碑式的科学突破：经过多年的研究，人类基因测序工作已经全部完成，生命的密码已经解开，每个蛋白质对应的基因已经查明，以后开发新药就是高举基因谱按图索骥了！

Craig Venter

这个自上而下拍的美好愿景受到华尔街的热烈追捧，持有基因地图的Celera市值最终飙到了140亿美金。但是Venter毕竟是搞理论的，具体怎么把图谱落地成药物开发，还得弄个懂药的团队来干。就这样，Venter利用自己无敌寂寞的股票收购了另一个网红biotech制药公司，Axys Pharmaceuticals。他用来说服Axys管理层的观点十分吸引人：摒弃传统大药厂的依赖经验的手工作坊模式，利用基因谱的大数据提高对靶点生物特性（biology）的认识，对每一个Axys的候选分子都用算法模拟出其与相关基因、蛋白的互动细节，从而大大提高新药开发的成功率。

但是对于这个宏伟蓝图，Axys的基层化学家们只是翻了翻白眼。收购一年以后，什么也没发生，科学家们又回到了药物开发的老路，而Venter也离开了Celera。大约3年后，随着Biotech和科网股的双泡沫破灭，拿基因组图谱制药的想法成为泡影，Celera也决定关掉刚买的制药部门，贱卖所有管线，遣散所有科学家。

这些被遣散的科学家中，有个叫潘峥婴的中国人，他的部门正在研究一个新的靶点BTK，准备用在治疗关节炎上。为了搞明白这个靶点的成药性，潘博士花了几个小时做了一个小小螺丝刀（共价结合）去焊死靶点的三维空间。这个实验用的小工具，就是后来的依鲁替尼，潘博士是这药的真正发明人。不过潘博士也无法预料以后的事情，他在泡沫破灭之后不久就回了母校做起学术，现在是北大深圳研究生院的博导，专攻的方向之一还是激酶。

2006年4月，脑癌新药屡试不第的Pharmacyclics正在焦头烂额，眼看要全军覆没。创始人Richard Miller偶然接到消息: Celera的制药业务已然散摊，管线正在清仓甩卖。他对Celera力推的东西没什么兴趣，却看上了那个小婴儿。他觉得那个小小螺丝刀可能对B细胞淋巴癌有用，Miller和太太本身就是血液癌专家。最终，Miller花660万买了三个Celera的项目，其中一个进入一期临床。至于我们故事的主角，那个BTK抑制剂分子，在Miller的坚持下被白捡过来，实属充话费送的。由于这个弃婴实在太早期，Celera连专利户口都没给他上，Miller买的就是潘博士做的那一层白色粉末。

2年以后，Pharmacyclics还是毫无起色，脑癌新药还是没批，股价跌破了1块钱。Miller和激进投资人Duggan的矛盾越搞越大，Duggan增持到25%，发起了Proxy Fight。而Miller创业18年被稀释了无数轮，股权只剩下6.5%，最终公司易手， Robert Duggan炒股炒成了董事长。

下图的Ibrutinib, 就是潘博士开发的那把微型螺丝刀。你看看这个浅蓝色的小可爱，是不是把BTK那个三维口袋空间拿捏的死死的，让原来的开关按钮找不着老家，从而大大降低这条线路的信号表达，等于把变电站给端了。神奇吧？首先你得找得到BTK这个宝藏靶点：她是个催化剂、是各种信号通路中的“社牛”，她还得刚好有个口袋能放进去这把螺丝刀，口袋里还得有个小疙瘩Cys-481能和小螺丝刀发生化学反应，把螺丝刀给卡住不让他掉出来。

不得不说，科学家干的是个大海捞针的事业，这大海就是人的身体构造。所幸这是一片真正的公海，各国不得不共同开发，因为病不分国界，研究也就分不了国界，这也许就是为什么Biotech是最国际化的行业。

这个故事听起来像Duggan抢了Miller的公司和未来的药王。但是要知道一个新药的临床总耗资常高达10亿美元，山穷水尽的Miller绝对不可能把依鲁替尼一路送到 FDA大人的饭桌前。这款要煲长达8-10年的佛跳墙，必须借助势大力沉的资本。

令人意外的双黄蛋

下面就盘盘这期间粉墨登场的biotech资本家们。算起来，Miller在2006年四月买的依鲁替尼分子，2013年底FDA获批，2014年Duggan把公司卖掉，历经八年。这期间出场了不少生物医药资本家，他们的斩获如何，下面就来盘一盘。

在这场大戏中，有个和Duggan几乎同时看上Pharmacyclics的投资人：Wayne Rothbaum。他最终也是炒股炒成董事长，不过路径要曲折得多。他在误判卖早了Pharmacyclics后（卖飞了7亿美元）居然没有沉沦认命，而是神奇地另起炉灶，很快搞出来依鲁的第一竞品：阿卡替尼。这就是我说的双黄蛋，因为阿卡替尼团队从CEO到临床负责人，全都是Pharmacyclics的核心旧将。具体来说，就是原二股东Rothbaum, 原CEO Ahmed Hamdy, 原临床主管Raquel Izumi组成了复仇者联盟。

Wayne Rothbaum

为什么叫复仇者联盟，因为Hamdy和Izumi都是干得好好的被老板Duggan突然开掉，造成了她俩不小的心理和财务创伤，以至于Hamdy在新公司一直坚持用阿卡替尼治关节炎，不敢报白血病临床实验，因为害怕Duggan出手害他。他还在突然被开掉以后，吓得立即把手里的股票卖了养家，这又是白白损失8600万美元。你看看不被自己的情绪（特别是恐惧）控制是多么痛的领悟，所以失业以后还是要客观啊，怪老板不一定管出坏公司，其结果常常恰好相反。

Duggan开掉他俩的经过也很奇葩，开Hamdy是因为对于临床方向的争议。Hamdy和老板Duggan找的一群大厂advisor意见相左无法调和，Duggan决定丢帅保车，无泪斩丞相，留下了马谡。但是没几天马谡也失宠了，他又把马谡给斩了。开掉Izumi也很突然，前天刚夸她的开创性工作给了升职加薪，后天就让她走人。一方面你可能觉得Duggan毫无温情可言，但另一方面也可以看出他目标非常明确，就是临床成功，而且没有任何感情attachment, 也不害怕犯错。这和下面讲到他“exchange in abundance”的慷慨做派，组成了他更立体的管理风格诠释。事实上他给员工的薪酬是非常丰厚的，很多留下来的员工都是价格7毛6成本的期权，拿到270多块被艾伯维收购。

再说回Rothbaum，这老哥原来是做战略咨询的，专攻biotech, 后来自学成才炒biotech股票实现财富自由，他的对冲基金Quogue Capital只管自己的钱。初看Quogue以为是拼音：“缺觉”，但其实不是，这是纽约长岛的一个村。Rothbaum可能在生物二级届不太有名，但他的哥们Joe Edelman在此间无人不知。Joe就是最大生物对冲之一：Perceptive Advisors的老板。Wayne和Joe经常一起切磋idea, 有点共进退的意思，Wayne也把Perceptive的干将Tom Turalski当自己人用。Turaslki本来就是Wayne招的人，后来自己没钱雇Tom，就送给Perceptive帮着发工资。从1999年到2019的20年里，Perceptive的年化收益为29%，超过所有人类管理的对冲基金，甚至打败了David Tepper的Appaloosa （自1993起年化25%）。

Joe Edelman

Perceptive的老板Edelman出身名门，小小年纪就在爸爸实验室里和两届诺奖得主Linus Pauling过招。Pauling 1954年取得诺贝尔化学奖，1963年因反对核弹在地面测试的行动获得诺贝尔和平奖，成为获得不同诺贝尔奖项的两人之一（另一人为居里夫人）。父亲老Edelman也不得了，是哥伦比亚大学生物化学和分子生物物理学系主任。

Joe Edelman本科学的心理学，研究生学的药学（辍学），然后又上了MBA进入华尔街做卖方研究。最终43岁时，募集了350万身边朋友的钱，成立了对冲基金Perceptive Advisors，第一年就借着牛市赚了129%。Perceptive现在约百亿美金AUM。

上面说到Wayne Rothbaum在持有Pharmacyclics的过程中一度手抖，卖早了。随着公司股价从2块钱一步步向275(AbbVie的收购价)爬升，Rothbaum的心一天天沉入谷底，后悔让他夜不能寐，甚至最爱的炒股也一度失去了意义。后来他奋起直追，自己也要当个董事长管理公司，不服气就是他的座右铭。但归根结底，Rothbaum当初看Duggan还是看得准，这才让后面他执着于再开发个BTK抑制剂。

2009年，Duggan在接任Pharmacyclics董事长刚满一年。他准备启动依鲁替尼的临床实验，来到华尔街大面积化缘，这是他第一次见到Rothbaum。不过双方都是千年的狐狸，一眼就对上，Rothbaum觉得Duggan能成事。首先Duggan懂得“exchange in abundance”，也就是有来有往不小气。Duggan之前给过公司640万美元的个人紧急借款，这次承诺按照本轮融资价格债转股，而不是鸡贼地在市场上逢低收集筹码，或者干脆把新募的钱拿来归还个人借款。你看，什么猛如虎的分析都不如skin in the game(利益一致)来得直接、有效。第二Duggan深知市场任何时候都不缺钱或者好机会，即使是大萧条时代也不缺。缺的是人们对机会的信心，而能够赢得信心的方法只有两条：严格按照你说的去做，以及不能做到的绝不瞎答应。看出来这两点，Rothbaum深觉Duggan这人诚实、直接，这就够了。至于行内笑话Duggan不懂科学，还信山达基教(scientology, 普遍认为是邪教)，Rothbaum才不在乎。他觉得Duggan是个赢家，要上他的车。

Rothbaum的me-better创业中，搞到竞品阿卡替尼的过程也很偶然。不出读者意外，这层粉末也是复联花了1000美元买的弃婴，几乎白送，不过这次的卖家是大厂：默沙东。大厂因为政治、管理、官僚、战略等等原因经常裁撤和关停整合部门，底层科学家对某个特定资产的意见建议根本无法上达总裁办，这就是为什么很奇葩的事老是发生：小start-up老是从大厂的废弃管线中免费淘金，做出东西再十亿美元卖给大厂。

阿卡替尼的发现比依鲁替尼没晚两年，但比依鲁的副作用小得多：没有心血管问题，没有骨质疏松，而且可以一天两剂彻底把BTK开关给焊死。慢慢地，BTK抑制剂的竞争逐渐白热化，中国的百济、诺诚健华都在做。对于后面的竞品，FDA都要求他们提供头对头实验证明比依鲁替尼强，按照行规Duggan的公司必须供货。但这样等于给对手递刀子，Duggan不干了，找各种理由断供。阿卡只好去欧洲的CRO网络弄点水下的散货做实验，但是贵很多。first mover真的很重要，生死问题。

Rothbaum, 对冲基金经理成了董事长，要管融资、生产、实验，还要到处谈合作，给大药厂卖阿卡的亮点。一次给辉瑞卖的时候，大所居然没有苹果电脑适配，只能用u盘拷出来PPT，尴尬的是投屏用的是客户电脑，不时冒出大所的内部邮件，实时直播了辉瑞在和其他BTK开发者谈得火热，Rothbaum当场心凉了半截。

好在BTK实在是太火，2015年，依鲁替尼卖掉一年后，阿斯利康（AZ）和阿卡替尼走到了一起。这年9月其实才是Rothbaum第一次面见AZ老大，然而三周之后，AZ就发来offer首付70亿美金要收购刚刚成立2年的Acerta (阿卡替尼的主体)。Rothbaum颤抖着倒在曼哈顿公寓的地板上，这是与依鲁替尼失之交臂以后一次多么幸运的东山再起。作为小公司，一轮一轮融资续命，完全不可预测临床的进程。所以让大公司去烧钱做临床，对付FDA和卖药吧。当时Acerta正在启动三期临床，申报两个适应症，还要头对头测试依鲁替尼。而每天都让Rothbaum掉无数头发的是，Acerta临床试验用的阿卡用药一直无法理顺生产供应关系，其实阿卡替尼随时有可能在三期临床夭折。在依鲁替尼的强势高歌猛进下，阿卡的融资环境和临床进展一直都是逆风而行，步履维艰。

这个交易经历不少危机，但最终在2016年2月成交。最终，Rothbaum也很不赖，他砸了80mn, 拿回26亿美金，远远超过他在依鲁替尼少赚的7亿美金。但相对于Pharmacyclics-依鲁替尼的普遍分猪肉，很多Acerta的高管和员工觉得他们被骗了。为啥，因为Acerta机构投资者拿的是优先参与股，合同写着公司出售以后要转普通股，这就意味着摊薄了普通股的原有投资人，也就就是拿期权的员工高管。本来这摊薄的行规是25%，但是阿卡的母公司是荷兰公司，一系列复杂合同下，这次的摊薄成了直接摊一半。

Rothbaum发现这个帐算错了以后有点头晕，他和投资人商量好，自己补钱反摊薄。但是AZ从中作梗，为了留住员工继续为三期临床做奉献，把这部分反摊薄搞成了金手拷，必须服务三年才能拿到。高管们气炸了，觉得被偷了钱，一起闹事。

Rothbaum听到高管反水也气炸了，每一轮融资老子都真金白银把身家拿上赌，这次还自贴腰包反摊薄，反观你们，每次融资都让你们参与，你们丫没有一个出钱的。

AZ的交易团队也气炸了，阿卡的高管可以每人拿到20-30mn， 我们一辈子也赚不到，给他人做嫁衣，他们还不满意。

这起码说明两件事，首先人的预期非常关键，不患寡而患不均是人的行为偏见，如果一开始的预期是摊薄五十，现在就是开心过大年，虽然拿到的美刀绝对值是一样的; 第二，正如卡尼曼的研究证明，loss的痛苦是gain的两倍。

最后Rothbaum一手破格提拔的新CEO Dave Johnson，套现30mn, 但他恨透了老板, 开始搞事。两人一辈子再没说话。

生物资本家的Payday：

依鲁替尼方面

对冲基金Baker Brothers贝壳兄弟卖了$24亿，成本一亿，从此一夜成为华尔街大佬，现在管理250亿美金。今年一月，他们又完成了一笔重磅退出，把持有长达20年的ADC龙头Seagen以430亿美元卖给了辉瑞，收获80亿美元。贝壳兄弟和后面要提到的RA Capital一样，都是给超高净值专户理财起家，后面逐渐成为独立大型机构。美国大家族通过对冲基金能手理财赚大钱有悠久传统，中国大户更喜欢自己组建团队炒股或者在私行折腾FCN。

Felix Baker

JNJ强生被视为天才，花了10亿买了依鲁一半权益，两年后值210亿（他们的权益并未出售给艾伯维)。

阿卡替尼方面

Rothbaum的老铁Joe Edelman, 上面提到生科头号大对冲基金之一Perceptive的老板，他个人和基金一起投了$43mn，拿回来$1bn，由于自己个人掏钱直接下场而不是只拿carry，他的个人回报也是惊人的，拿了7亿美金回家，Perceptive之后也成了华尔街最热的生科基金。

另一生科对冲巨头OrbiMed也赚了十亿，不过都是通过基金赚的。

阿卡替尼的VC投资者还包括Behzad Aghazadeh，也就是 Avoro的创始人，这也是个如今最大的biotech对冲基金之一，AUM大概$60亿。

Behzad Aghazadeh

后来

后来依鲁替尼发展得怎么样？收购时候Duggan给艾伯维的预测是年销售75亿美元，2013年11月，伊鲁替尼在美国获批上市，当年实现6.92亿美元销售额，2021年销售额达到97.8亿美元，占据了86%的BTK市场份额，是一品独大的存在。血液肿瘤领域中，伊鲁替尼绝对是商业化相当成功的一款药。但到了2022年，阿卡开始大量蚕食依鲁替尼份额，新增CLL、MCL病人，50%会选择阿卡，伊鲁替尼销售额下滑至45.68亿美元，这也是该药历年来首次销售下滑。2023年，伊鲁替尼销售额进一步下降至35.96亿美元，在阿卡替尼、泽布替尼（百济）等后来者的竞争下，市场份额继续流失。

专利过期、竞品林立也是为什么大药厂的股价under perform这么惨的原因。所以你说持有大药厂能拿到美国生物科技白送的红利吗？显然不能。礼来和诺和是例外。

据预测，2024到2030年大药厂们将有2850亿美元的销售有过期风险（专利悬崖），包括默沙东500亿，BMS380亿, 辉瑞230亿，其中就包括O药和K药，你说他们急不急。在刚刚过去的RA Capital（又一生科对冲巨头）年会上，地表最强FA、医药并购大红人、投行Centerview合伙人Eric Tokat作为嘉宾出席。首先 Tokat他夸了一下自己，diss了一下大家素常以为的并购之王比如大摩高盛们：Centerview在2023年29笔10亿美金以上生科并购中独占24席，在2019-2023这个周期里做了55个大型并购，第二名摩根大通和高盛并列，都是12个，Centerview遥遥领先。Eric口头预测今年的数量不会少于24个。

下图：2023年规模以上并购达23起，已经超过了前高2019年。

RA作为最会画PPT和最会call底的生物基金，那图表和分析真是琳琅满目，让人不自觉就把他的业绩往他家的研究上归因，这样drawdown的时候耐心更足一些。尽管老板Peter Kolchinsky发的长文经常太长、还爱扯上点拉丁文炫技，但其行业工会主席般的自我定位准确描述了美国biotech生态的一些非常持久的内在特征，这些特征以前并未被外来allocator所充分信仰。

Peter Kolchinsky

在2022年1Q末，那个本轮生物技术熊市最惨烈的底部前（底部确实是5月），Peter发了一篇投资人信，借讨论其持仓Nektar来call底，题目是biotech破产了吗？配图是一支只有10%水的玻璃杯。

生物技术破产了吗？更多的临床会失败吗？是不是低质量的新公司比以往任何时候都多，而他们注定要失败？

请记住，生物技术总是在漫长的困难中辛苦前行。只有大约 10% 的所有开始临床试验的药物最终会进入市场，其中只有一小部分会取得商业上的成功。因此，任何一段难熬的时间都会让专注生物技术的人在失败上士气低落。

“看，玻璃杯已经10%满了！”你能想象有人把这样的想法推销给任何人吗？大家只会觉得这个杯子大部分是空的。

然而，这正是生物技术的本质。

喊空杯的人没有看到的，正是这没有失败的 10% 在以后的日子里要继续提升人类健康，这10%的幸运儿在全球范围内共同产生超过 7000亿美元的新药收入，而这些注定要专利过期的药在以另外一种方式自我重生：他们贡献了每年超过2000亿美元的研发经费，这些研发经费注定将孕育着下一批10%的幸运儿。    

为什么这样的生生不息能形成，正是因为玻璃杯里盛着的才是真正重要的，它是如此有价值，以至于失败几乎无关紧要。例如，Nektar在22年第一季度宣布，其修饰的IL-2 细胞因子在一些关键的肿瘤试验中失败。但是不要忘记，我们都受到过Nektar在2018年左右那些成功数据的启发，当时它看起来可能会对更大的肿瘤比单独的抗 PD1 抗体有反应。Nektar的股价那时飙升，这对股东来说是件好事，但是更重要的是，它激励了创新者和投资者试图改进 Nektar 正在做的事情。结果是我们和其他人开创了一连串的公司，这些公司追求在Nektar的战略上变化迭代，最终可能会在Nektar 失败的地方成功。

所以，Nektar的失败可能意味着所有其他药物都可能在它的故事中找到了灵感，继续前行。

这就是BTK抑制剂故事带给我的启发，临床失败不是死亡，那里往往孕育着更加茁壮的生命，因为信是未见之事的确据。

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一些思考

为什么biotech不是强者恒强，股民买大公司就行了？复仇者联盟捡的阿卡替尼是默沙东两年前1000美元卖掉的（注意这里没写错，没有万），在AZ提出offer之前，默沙东的BD想十亿买回来，但不能给更多：打脸可以，注意程度。而AZ觉得这是峰值销售50亿美元的资产，是市场上最好的BTK资产，所以敢于出价。大公司太大，留给小公司很多很多可以深挖的东西。这很像股市，100卖掉英伟达的，很难说不是出自哪个大所里很懂芯片的专业研究员，也许就是没精力仔细看。买的也未必就是水平更高的芯片研究员。“只在乎当时的时机”，所以你只能准备好自己。

BTK抑制剂是上帝给人间的礼物，没给Craig Venter, 没给Celera，没给默沙东，没给发明人潘博士，没给慧眼识珠的Richard Miller，不知道会落在谁人头上。但是落到的，要好好管理这财富。所幸的是 斩获财富的人物们没有一个闲着，带着使命与意义，纷纷出钱出力攻克下一个难题。Duggan搞了新公司，除了引进康方的双抗，他其实主要搞抗生素，砸了几亿美金目前还没什么进展。复仇者联盟中的两位科学家，继续合作创建了新的生物科技公司。Rothbaum拒绝了Avoro老板的邀请，没有继续做activist整改biotech公司，一度进军体育届，但最近也回归了生命科学，给Ohio肿瘤所做了大笔捐献，该所承担了依鲁和阿卡临床实验的主要工作，是两个药在业界推广上的巨型背书专家，但从主治医师大KOL：John Byrd，到医生科研人员，没有一个人从两个大药中分到任何一分钱。几家欢喜几家愁，原创始人 Richard miller早已出局，但是选品的却是他。

管理艺术: 有钱人再创业心态更好, 敢于承担风险，Duggan不断给依鲁替尼的临床实验砸钱。Duggan虽然信的是山达基，但是真的很会做生意，公私分明。他眼里一团和气不是文化，当机立断炒掉CEO, 没几天又炒掉CEO的对手，这叫no attachment, 也不会纠结于自己的决定。他事无巨细，相信魔鬼在细节中，每天抓着手下科学家问他自己也听不太懂的临床进展技术细节，就是为了创造一个紧张的文化，lay back干不了大事。

卖掉: 他当机立断，不会梦想再来一次，而一般人都会骄傲到想再来一次。说明商人最知道手里资产是不是高估了，而大多数科技人当市场泡沫的时候，认为只是验证了他的判断多好，市场跌的时候又沮丧。医药投资就是等着鲤鱼跳龙门，而tmt的问题在于跳了龙门，还得猜黄河有多宽，多长，有没有其他鱼。

命运：Duggan坚持收购Miller的这个垂危公司首先是因为价格低。对于从80跌倒2块的公司，心理安全边际是很好的护心镜。但最重要的还是使命感，sense of purpose，因为儿子年纪轻轻惨死脑癌。你说是不是命运。

信任圈: 他的大内总管Maky Zanganeh 完全不懂业务，是老板从之前的创业公司带来的，但是她能够折磨只懂业务的CEO, 是Duggon和专家之间的桥梁。每个企业都需要大内总管。Duggan砸了那么多自己的钱，完全放手听专家的是不现实的，但凡事亲力亲为也要讲究方法，所以需要帮手、打手。

并购：大公司CEO的绝望远超我们想象。AbbVie当时只有一个药（修美乐），占销售65%，不收购的话等到专利到期，销售减半，高管全都要倒血霉，因为股价和个人财富挂钩。这种资本主义式的相互亲密关系才是铁，只强调情怀、道德、情操反而会让社会走向极端。说到收购价格，对大药厂来说，其实平进平出没关系，一笔投资不需要真实ROI, 因为他们的Plan B就是只能自己砸钱研发或者买早期资产（还没批药），那玩意会减计资本。会计上的loss才是真loss, 诡异吧。很多逻辑不是common sense，理解flow和生态很关键。

何为生命的冠冕：复仇者联盟之一Raquel Izumi博士在UCSD的毕业典礼上致辞说，人生10%在于你的遭遇，而90%在于你对遭遇的反击。所以，求一切顺遂？还是求困境后反击的力量？我想答案已经清楚。Izumi在被Duggan裁掉以后，和化学家老公双双失业在家，人生跌入谷底。在Rothbaum找上她和老搭档Hamdy再战江湖之前，她穷到只敢在自家车库里搞些试管，宠物店里买老鼠做实验，让邻居们大为起疑。她虽非什么大咖，但她敢说美好的仗她已经打过了。

纵观整个故事中提到的医生、博士、科研人员，确实身上都有一种精神力量在寻找救命的解药，这是与其他商业故事最大的不同之处。“那美好的仗我已经打过了，当跑的路我已经跑尽了，所信的道我已经守住了（提摩太后书4:7-8）”。虽然这是一句使徒保罗捍卫福音的檄文，却也让很多非信徒在寻找意义purpose的路上感同身受，受到极大的鼓励和安慰。

我想，这也是福音的大能之一吧。

Source:福布斯A Sixth Sense For Biotech Has Made Joe Edelman A Hedge Fund Star.

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